A cura della dottoressa Cinzia Polo

Cosa è il Fezolinetant: il nuovo farmaco contro le vampate

Fezolinetant, che avrà nome commerciale Veoza, è un nuovo farmaco recentemente approvato nel Regno Unito per il trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi nelle donne in menopausa, in età compresa tra 45 e 60 anni(1) È stato approvato anche negli Stati Uniti, in Europa e in diversi altri Paesi.

Fino all’80% delle donne in perimenopausa e in menopausa sperimenta vampate di calore e sudorazione notturna (noti anche come sintomi vasomotori), che possono disturbare il sonno e influire negativamente sull’umore oltre che interferire sfavorevolmente, con effetto domino, su molti altri sintomi molto comuni in menopausa, quali

Si stima che in menopausa, almeno una donna su 10 manifesti sintomi gravi che hanno un impatto negativo sulle relazioni e sulla capacità di lavorare e di svolgere pienamente le proprie normali attività.

Questo nuovo ed interessante farmaco, potrà essere un’arma in più per tantissime donne che soffrono di vampate di calore e in particolare per tutte coloro che non possono assumere terapie ormonali.

Cercheremo di riassumere il meccanismo di azione di questo nuovo capostipite di una nuova “ famiglia” di molecole, sintetizzando in modo comprensibile: 

Come funziona il fezolinetant?

Si ritiene che i sintomi vasomotori siano causati dall’aumento dell’attività dei neuroni KNDy ( meglio noti come neuroni Kandy), siti nel centro termoregolatore del nostro cervello, la cui attività viene modulata dalla:

La kisspeptina, la neurochinina B( NKB) e la dinorfina sono neurotrasmettitori, ovvero sostanze chimiche prodotte dall’organismo che permettono ai neuroni di comunicare tra loro. Normalmente esiste un equilibrio tra la neurochinina B, che aumenta l’attività dei neuroni KNDy, e gli estrogeni, che invece la diminuiscono.

Durante la menopausa i livelli di estrogeni si abbassano, determinando un aumento dell’attività dei neuroni KNDy. Il centro termoregolatore diventa ipersensibile e il corpo reagisce in modo eccessivo a un lieve aumento della temperatura esterna, con sudorazioni profuse ed arrossamento nel tentativo di raffreddarsi.

Il fezolinetant agisce bloccando i recettori della neurochinina 3 (NK3R) a cui normalmente si lega la NKB. Questo impedisce ai neuroni KNDy di essere sovraeccitati e frena quindi l’attività del centro termoregolatore.

I neuroni KNDy sono anche fondamentali per il controllo ormonale del ciclo mestruale e della riproduzione. Essi controllano il rilascio  delle gonadotropine (GnRH) dall’ipotalamo, un’area del cervello che collega il sistema endocrino al sistema nervoso.

L’NKB stimola il rilascio di GnRH che modula la funzione ovarica e la produzione di estrogeni, progesterone e testosterone dalle ovaie(2). I recettori della neurochinina B si trovano anche in altre sedi del sistema nervoso centrale, oltre che nelle ovaie e nell’utero(3) . Gli effetti del blocco dei recettori NK-B in altre parti del cervello e dell’organismo non sono stati completamente valutati.

Quanto è efficace il fezolinetant?

L’efficacia del fezolinetant è stata testata su 1022 donne in postmenopausa in due studi differenti studi per di 12 settimane (4,5).

Rispetto al placebo, le donne trattate con fezolinetant hanno sperimentato 2,5 vampate di calore e sudorazioni notturne in meno nell’arco delle 24 ore, con una significativa riduzione della gravità.

Gli effetti sono stati modesti, ma è probabile che le donne con sintomi più frequenti e/o gravi possano trarre maggiori benefici.

Quali sono gli effetti collaterali associati al fezolinetant?

La sicurezza del fezolinetant è stata valutata in 2203 donne in tre studi clinici della durata massima di 12 mesi( 4,5,6).

Gli effetti collaterali più comuni riportati dalle donne che assumono fezolinetant sono stati

Circa il 2,1% delle donne che assumevano fezolinetant ha sviluppato segni di danno epatico (livelli elevati di enzimi epatici) che si sono risolti con la sospensione del farmaco.

Nell’ottobre 2023 è stato pubblicato su Lancet un articolo che riportava un aumento dell’incidenza di tumori nelle donne trattate con fezolinetant rispetto al placebo (7). Combinando i dati dei tre studi clinici, si sono verificati

Complessivamente, le donne trattate con Fezolinetant avevano una probabilità da 2,8 a 4,3 volte maggiore di ricevere una diagnosi di cancro nel periodo di 12 mesi, a seconda della dose ricevuta.

Il grafico seguente illustra il numero di donne di ciascun gruppo a cui è stato diagnosticato un tumore durante il periodo di studio di 12 mesi (8).

La dose raccomandata per il trattamento dei sintomi vasomotori è di 45 mg una volta al giorno.

Le donne hanno assunto il fezolinetant per tre mesi e sono state monitorate fino a 12 mesi.

Questi dati vanno tuttavia interpretati in una corretta chiave di lettura e non provano che Fezolinetant causi il cancro. Due casi si sono verificati entro un mese dall’inizio della sperimentazione e non è possibile che un farmaco possa causare un cancro in così poco tempo.

Anche 12 mesi sono considerati  un periodo di tempo molto breve per lo sviluppo del cancro.

Tuttavia, la maggiore incidenza di tumori nelle donne che assumono Fezolinetant durante gli studi clinici richiede un’ulteriore valutazione e sono necessarie maggiori informazioni per determinare se esiste una relazione causale.

Cosa significa tutto questo?

Il trattamento più efficace, basato sull’evidenza, per i sintomi della perimenopausa e della menopausa, compresi quelli vasomotori, è la terapia ormonale sostitutiva (TOS), poichè la TOS agisce sulla CARENZA ESTROGENICA che rappresenta la causa primaria di tutta la sintomatologia.

Inoltre, se iniziata entro 10 anni dalla menopausa, la TOS è protettiva per:

Inoltre riduce del 30% la mortalità per tutte le cause(9).

Fezolinetant e cancro

Il fezolinetant è un’opzione terapeutica non ormonale per i sintomi vasomotori e può essere particolarmente utile per le donne che non possono assumere la TOS, come alcune donne con una storia di cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni.

 Le donne in trattamento per il cancro, compreso il cancro al seno, non sono state incluse in nessuno degli studi clinici e il fezolinetant non è attualmente raccomandato per l’uso in queste donne, poiché la sicurezza e l’efficacia in tale categoria non sono ancora note.

La decisione di trattare donne con una storia pregressa di cancro deve basarsi su una valutazione personalizzata dei rischi e dei benefici relativi(1).

Per consentire di fare una scelta terapeutica informata, le donne devono essere consapevoli che i dati disponibili sulla sicurezza sono limitati e che negli studi clinici è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori che non è ancora stato valutato completamente.

Fezolinetant e funzionalità epatica

Il monitoraggio di routine della funzionalità epatica nelle donne che assumono fezolinetant non è attualmente raccomandato nel Regno Unito.

Tuttavia, il 2,1% delle donne che hanno assunto fezolinetant negli studi clinici ha sviluppato una modificazione degli enzimi di funzionalità epatica (transaminasi)  in un numero sostanzialmente superiore a quello delle donne che sviluppano una modificazione enzimatica epatica  in concomitanza all’uso di statine per ridurre il colesterolo (10). E in tal caso il monitoraggio della funzionalità epatica è consigliato.

Non è chiaro perché il consiglio relativo al fezolinetant sia diverso, soprattutto dal momento che i dati sono limitati e la maggior parte delle donne che hanno sviluppato una funzione epatica anormale negli studi non aveva sintomi.

Se queste donne avessero continuato ad assumere il fezolinetant, è possibile che le modificazioni epatiche sarebbero progredite, comportando problematiche importanti. Si consiglia quindi di sospendere l’assunzione di fezolinetant nelle donne con funzionalità epatica anormale e di attendere che gli enzimi epatici si normalizzino. C’è anche da sottolineare che se le donne non vengono monitorate non è possibile accorgersi di un cambiamento.

Vi e’ tuttavia da aggiungere che, come riportato dalla Prof.ssa Nappi che ha partecipato agli studi sul Fezolinetant, nei gruppi italiani non vi e’ stata una modificazione significativa delle transaminasi. Cio’ potrebbe probabilmente essere correlabile alla differente alimentazione delle donne italiane rispetto a quelle dei paesi anglosassoni.

Fezolinetant e testosterone

Negli uomini, il fezolinetant riduce significativamente i livelli di testosterone nel sangue (12).

Se usato a dosi più elevate (60-180 mg al giorno), il fezolinetant ha anche dimostrato di inibire l’ovulazione e di sopprimere il testosterone nelle donne in premenopausa con sindrome dell’ovaio policistico (PCOS)(13).

Non è stato dimostrato che il fezolinetant riduca i livelli di testosterone nelle donne in postmenopausa con sintomi vasomotori, ma gli studi non includevano donne in perimenopausa con mestruazioni regolari o irregolari, che possono anche già manifestare la sindrome vasomotoria.

È importante che le donne in perimenopausa con sindrome premestruale sappiano che il fezolinetant può sopprimere il testosterone, perché la carenza di testosterone causa o contribuisce a molti sintomi della menopausa, come:

Interazioni del fezolinetant con altri farmaci e integratori

Infine, il fezolinetant viene metabolizzato nel fegato da un enzima noto come CYP1A2.

I farmaci inibitori del CYP1A2 possono aumentare i livelli ematici di fezolinetant e devono essere evitati.

Ne sono un esempio la ciprofloxacina, un antibiotico, la fluoxamina, un antidepressivo, e l’etinilestradiolo, un estrogeno orale presente in molti tipi di pillole contraccettive. Vanno evitati anche la liquirizia e alcuni integratori come l’iperico, spesso assunto per trattare i sintomi dell’umore, il tè verde e l’estratto di semi d’uva, spesso assunti per le loro proprietà antinfiammatorie.

L’assunzione di fezolinetant in concomitanza con la terapia ormonale sostitutiva non è stata studiata, pertanto si sconsiglia di utilizzare fezolinetant abbinandola alla terapia ormonale sostitutiva (1).

Conclusioni

Il fezolinetant è un nuovo farmaco approvato per il trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi nelle donne in menopausa. Dobbiamo sottolineare che questo farmaco non tratta altri sintomi della menopausa e non disponiamo ancora di dati a lungo termine sull’impatto del fezolinetant sulla salute cardiovascolare e ossea o sull’incidenza del cancro al seno.

Gli esperti hanno concluso che si tratta di “una nuova opzione per il trattamento dei fastidiosi sintomi della menopausa e rappresenta sicuramente un passo avanti’.

Anche se ci sarà un ruolo clinico per gli antagonisti dell’NK3R, rimangono delle lacune nell’accertare l’esatto equilibrio tra benefici e rischi, soprattutto nelle donne con controindicazioni o ad alto rischio per la TOS che potrebbero trarre i maggiori benefici da questa nuova opportunità” (15).

È indispensabile che le donne siano informate sui benefici e sui rischi, sia quelli noti che quelli potenziali, e che ricevano informazioni esaurienti su tutte le opzioni terapeutiche disponibili, in modo da poter decidere con conspevolezza.

By Courtesy of Balance by Newson Health

Bibliografia

1. Electronic medicines compendium (2023) Veoza 45mg film-coated tablets. Astellas Pharma Ltd, https://www.medicines.org.uk/emc/product/15361/smpc#gref

2. Lehman M.N., Coolen L.M., Goodman R.L. (2010), ‘Minireview: kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) cells of the arcuate nucleus: a central node in the control of gonadotropin-releasing hormone secretion’, Endocrinology, 151(8):3479-89. doi:10.1210/en.2010-0022

3. Patak E., Candenas M.L., Pennefather J.N., Ziccone S., Lilley A., Martin J.D., et al. (2003), ‘Tachykinins and tachykinin receptors in human uterus’, Br J Pharmacol, 139(3):523-32. doi:10.1038/sj.bjp.0705279

4. Lederman S., Ottery F.D., Cano A., Santoro N., Shapiro M., Stute P., et al. (2023) ‘Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study’, Lancet, 401(10382):1091-102. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00085-5

5. Johnson K.A., Martin N., Nappi R.E., Neal-Perry G., Shapiro M., Stute P., et al. (2023), ‘Efficacy and safety of fezolinetant in moderate to severe vasomotor symptoms associated with menopause: a Phase 3 RCT’, J Clin Endocrinol Metab, 108(8):1981-97. doi:10.1210/clinem/dgad058

6. Neal-Perry G., Cano A., Lederman S., Nappi R.E., Santoro N., Wolfman W., et al. (2023), ‘Safety of fezolinetant for vasomotor symptoms associated with menopause: a randomized controlled trial’, Obstet Gynecol, 141(4):737-47. doi:10.1097/AOG.0000000000005114

7. Douxfils J., Beaudart C., Dogne J.M. (2023), ‘Risk of neoplasm with the neurokinin 3 receptor antagonist fezolinetant’, Lancet, 402(10413):1623-5. doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01634-3

8. FDA Centre for Drug Evaluation and Research. Application number: 216578Orig1s000 CLINICAL REVIEW(S). January 23, 2023. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2023/216578Orig1s000MedR.pdf

9. Langer R.D. (2021), ‘The role of medications in successful aging’, Climacteric, 24(5):505-12. doi:10.1080/13697137.2021.1911991

10. Hippisley-Cox J., Coupland C. (2010), ‘Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database’, BMJ, 340:c2197.

10. Hippisley-Cox J., Coupland C. (2010), ‘Unintended effects of statins in men and women in England and Wales: population based cohort study using the QResearch database’, BMJ, 340:c2197. doi.org/10.1136/bmj.c2197

11. NIH. U.S. National Library of Medicine. LiverTox: clinical and research information on drug-induced liver injury. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012-. Terbinafine. [Updated 2018 Jan 1]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548617/pdf/Bookshelf_NBK548617.pdf

12. Fraser G.L., Ramael S., Hoveyda H.R., Gheyle L, Combalbert J. (2016), ‘The NK3 receptor antagonist ESN364 suppresses sex hormones in men and women’, J Clin Endocrinol Metab, 101(2):417-26. doi:10.1210/jc.2015-3621

13. Fraser G.L, Obermayer-Pietsch B., Laven J., Griesinger G., Pintiaux A., Timmerman D., et al. (2021), ‘Randomized controlled trial of neurokinin 3 receptor antagonist fezolinetant for treatment of polycystic ovary syndrome’, J Clin Endocrinol Metab, 106(9):e3519-e32. doi: 10.1210/clinem/dgab320

14. Davis S.R. (2013), ‘Androgen therapy in women, beyond libido’, Climacteric,16 Suppl 1:18-24. doi:10.3109/13697137.2013.801736

15. Gompel A., Stuenkel C.A. (2023), ‘Neurokinin 3 receptor antagonists for menopausal vasomotor symptoms, an appraisal’, Cell Rep Med, 4(6):101076. doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101076

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